L’opera ruota attorno ad un rōnin di nome Hyakkimaru e un giovane ladro orfano di nome Dororo, durante il periodo Sengoku . Il rōnin è nato malformato, senza arti e senza lineamenti del viso o organi interni. Questo è stato il risultato del patto stretto dal padre Kagemitsu Daigō, Daimyō di un territorio in rovina, con 48 demoni. Egli ha sacrifica il suo primogenito per aumentarne la ricchezza e la prosperità del suo regno. Ciò ha permesso loro di vagare liberi e commettere atrocità lungo tutto il paese.
Dopo che sua madre Oku fu costretta a metterlo alla deriva sul fiume, per non essere ucciso dal padre, il bambino fu successivamente trovato e cresciuto da Jukai-sensei, un uomo di medicina. Egli usò la medicina curativa e metodi alchemici per dare al bambino protesi realizzate dai resti di bambini feriti in guerra. Il ragazzo divenne quasi invincibile contro qualsiasi colpo mortale a causa delle protesi e della magia curativa. Ora Hyakkimaru viaggia per il regno uccidendo i demoni che incontra allo scopo di recuperare le parti del corpo che gli sono state sottratte.
